BrainStorm Cell Therapeutics – NurOwn

2 februari 2022

Deze publicatie bevat informatie over onderzoek naar een behandelingsregime van Brainstorm en een advies van de Scientific Advisory Council (SAC) van de International Alliance of ALS/MND Associations. De oorspronkelijke tekst is Engelstalig. Vertaald via Google Translate.

Achtergrond

Het behandelingsregime van BrainStorm bestaat uit het verwijderen van de eigen stamcellen van een persoon (autoloog genoemd) uit het beenmerg en vervolgens buiten het lichaam gekweekt in aanwezigheid van een chemische stof die eigendom is van het bedrijf, NurOwn genaamd, die tot doel heeft het vermogen van de stamcellen te vergroten om beschermende stoffen, groeifactoren genaamd, aan te maken en uit te scheiden. De stamcellen worden vervolgens met meerdere tussenpozen met een naald (intrathecale of IT-injectie genoemd) in de vloeistof geïnjecteerd die de hersenen en het ruggenmerg baadt (cerebrospinale vloeistof of CSF genoemd). De hoop is dat deze behandelde stamcellen de progressie van motorneurondegeneratie en dus de progressie van ALS-symptomen zullen kunnen vertragen.

In 2016 verscheen de eerste peer-reviewed publicatie, waarin voorlopige, positieve veiligheidsgegevens werden aangetoond in combinatie met BrainStorm die een fase 2-klinische studie voltooit op drie gerenommeerde klinische locaties in de VS.

De fase 2-studiegegevens hadden betrekking op 48 ALS-patiënten (36 behandelde en 12 placebo) en werden in december 2019 gepubliceerd in het tijdschrift Neurology, getiteld “Een transplantatie met een enkele dosis van MSC-NTF-cellen is veilig en toonde vroege veelbelovende tekenen van werkzaamheid.”

In 2017 werd een klinische fase 3-studie gestart waarbij meerdere doses NurOwn werden getest op zes locaties in de Verenigde Staten. De studie was dubbelblind, wat betekent dat noch onderzoekers noch deelnemers wisten of ze een actieve behandeling of placebo kregen. De primaire metingen waren het onderzoeken van de veiligheid van herhaalde intrathecale injecties van NurOwn en het vermogen van NurOwn om de progressie van ALS/MND te vertragen met behulp van een schaal die de ALSFRS-R wordt genoemd. Om te bepalen of met NurOwn behandelde stamcellen het beoogde biologische effect hadden, werd de CSF gemeten op biomarkers, waaronder neurotrofe factoren (strevend naar verhoogde niveaus) en neurodegeneratieve/neuro-inflammatoire factoren (strevend naar verlaagde niveaus).

Op 17 november 2020 werd een persbericht uitgegeven waarin de eerste gegevens van de klinische fase 3-studie werden beschreven. De studie was in geen van de gerapporteerde gegevens statistisch significant, met name bij de primaire meting van ziekteprogressie met behulp van de ALSFRS-R. Een vooraf gespecificeerde subgroep van mensen met vroege ziekte werd in het persbericht benadrukt als een klinisch betekenisvolle vertraging van de ALS-progressie, maar deze resultaten waren ook niet statistisch significant. Verder werd gemeld dat de NurOwn-behandeling resulteerde in een toename van neurotrofe biomarkers en een afname van neurodegeneratieve en neuro-inflammatoire biomarkers in vergelijking met de placebogroep, wat overeenkomt met wat de proef hoopte te bereiken. Vervolganalyse zal onderzoeken of deze biomarkerresultaten, naast verdere analyse van de vooraf gespecificeerde subgroep van mensen met vroege ziekte, kan aanvullende informatie worden onthuld. Vanaf januari 2021 is deze aanbeveling ook gebaseerd op aanvullende gegevens gepresenteerd op het International ALS/MND Symposium op 9 december 2020.

Op 10 december 2021 werden de NurOwn fase 3-gegevens gepubliceerd in het tijdschrift Muscle & Nerve, getiteld ” A Randomized Placebo-Controlled Phase 3- Study of Mesenchymal stamcellen geïnduceerd om hoge niveaus van neurotrofe factoren in Amyotrofische Laterale Sclerose uit te scheiden .” Zoals samengevat aan het begin van de discussie “De primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten van deze fase 3, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie waren niet statistisch significant, maar de studie leverde significante informatie op over de onderzoeksopzet en mogelijke biomarkers van de behandelingsrespons voor gebruik in toekomstige klinische beproevingen.”

Kortom, geen van de vooraf gespecificeerde analyses toonde een significant voordeel van NurOwn ten opzichte van placebo aan. De meest besproken vergelijking van deze gegevens onder de ALS-gemeenschap, met betrekking tot een meting van responders in een vooraf gespecificeerde subgroep van individuen >35 ALSFRS-R-score bij baseline, toonde aan dat 9 van de 26 individuen voldeden aan de respondercriteria op NurOwn, terwijl 5 van de 32 personen reageerden op placebo. Hoewel deze tendens in de richting van voordeel van NurOwn neigt, is de vergelijking niet statistisch significant (p=0,29) en een verschil van slechts vier individuen, wat aangeeft dat er geen manier is om te weten of de respons van de NurOwn-groep te wijten is aan behandeling, of hetzelfde is effecten zoals ervaren door de vijf personen in de placebogroep. Merk op dat deze vooraf gespecificeerde subgroep niet lijkt te zijn gespecificeerd in het online gepubliceerde onderzoeksprotocol hier.

Post-hocanalyses onthullen trends die erop wijzen dat NurOwn een zekere mate van werkzaamheid zou kunnen hebben, wat erop zou kunnen wijzen dat een klinische vervolgstudie, waarbij gebruik wordt gemaakt van de lessen uit deze studie, van waarde kan zijn. Dit soort post-hocanalyses, met name wanneer “er geen aanpassingen zijn gemaakt voor meerdere vergelijkingen bij het testen van verkennende werkzaamheidseindpunten”, worden over het algemeen niet gebruikt als bewijs van voordeel, maar om verder onderzoek te informeren. Dit is een in de industrie algemeen aanvaarde praktijk voor een goede klinische ontwikkeling, aangezien conclusies die worden getrokken uit post-hocanalyses misleidend kunnen zijn.

NurOwn toonde de verwachte significante toename van neurotrofe factoren, zoals VEGF, en afname van neuro-inflammatoire markers zoals MCP-1, maar veranderde de NfL-niveaus niet significant. Deze biomarkerresultaten vertellen ons dat NurOwn tot op zekere hoogte het gewenste biologische effect heeft bereikt. Geen van deze biomarkers is tot nu toe gevalideerd of geaccepteerd als indicatief voor klinisch effect en de marker die het dichtst in de buurt komt van een bredere acceptatie als indicatie van neuronale gezondheid, NfL, werd niet significant verlaagd door NurOwn ten opzichte van placebo. Een trend in de richting van een afname van NfL levert enig ondersteunend bewijs voor de waarde van een andere studie.

Ten slotte hebben een aantal personen die deelnamen aan de klinische fase 3-studie hun positieve ervaringen publiekelijk gedeeld. Bij gebrek aan overtuigende puntgegevens die wijzen op een duidelijk aantal personen die met NurOwn werden behandeld in plaats van met placebo en die een radicale verandering hadden in het traject van ziekteprogressie, is het voor niemand mogelijk om te weten of dit kan worden toegeschreven aan een effect van NurOwn. Bovendien onthulde een gepubliceerd secundair eindpunt van individuen die >100% verbetering in de ALSFRS-R-helling vertoonden, 13 individuen in zowel de NurOwn- als de placebo-behandelde groepen, waaronder 7 van de 9 individuen op NurOwn in de >35 baseline ALSFRS-R-groep en 5 van de 5 personen op placebo.

Het is ook niet mogelijk om de bijdrage van NurOwn aan ervaringen in Expanded Access of Hospital Exemption-programma’s te bepalen, hoewel eenmaal verzameld, gegevens hiervan waardevol kunnen zijn om BrainStorm te helpen een pad voorwaarts te bepalen voor een toekomstige proef.

Aanbeveling

De SAC beveelt aan dat er op dit moment onvoldoende bewijs is om te concluderen dat NurOwn enig voordeel biedt aan mensen met ALS. Gezien het feit dat uitgebreide post-hocanalyse mogelijke trends aan het licht bracht die erop wijzen dat NurOwn enig klinisch voordeel kan bieden ten opzichte van placebo, zou elke stap voorwaarts een tweede fase 3-klinische studie moeten omvatten met behulp van de tot nu toe geleerde. Met betrekking tot de meerdere anekdotische rapporten van voordeel, zijn er geen puntgegevens vrijgegeven om aan te tonen dat een aanzienlijk aantal individuele ervaringen veel baat hebben gehad bij NurOwn ten opzichte van placebo.

Bekijk hier de originele notitie Brainstorm-NurOwn van de Alliance in het Engels.

Draag bij aan een oplossing tegen ALS

Meld je nu gratis aan als lid