Amylyx – AMX0035

2 februari 2022

Deze publicatie betreft informatie over de resultaten van het testen van een combinatieproduct genaamd AMX0035 en een advies van de Scientific Advisory Council (SAC) van de International Alliance of ALS/MND Associations. De oorspronkelijke tekst is Engelstalig. Vertaald via Google Translate.

Achtergrond

Amylyx Pharmaceuticals Inc. is een bedrijf dat in 2013 is gestart met als doel het testen van een combinatieproduct genaamd AMX0035 als een mogelijke behandeling voor ALS en andere neurodegeneratieve aandoeningen. AMX0035 is een oraal medicijn dat twee verbindingen combineert die natriumfenylbutyraat (PB) en tauroursodeoxycholzuur (TUDCA) worden genoemd.

AMX0035 werd getest in een fase 2/3 klinische studie genaamd CENTAUR, die bestond uit 137 deelnemers die werden gerekruteerd op 25 locaties in de Verenigde Staten via het Northeast ALS (NEALS) Consortium. Het onderzoek was gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd, en deelnemers werden gedurende een periode van 24 weken beoordeeld op zowel de veiligheid als het mogelijke effect van AMX0035 op ziekteprogressie.

De klinische proef kreeg financiële steun van meerdere belangrijke organisaties op het gebied van ALS/MND, waaronder The ALS Association, ALS Finding a Cure en het Northeast ALS Consortium (NEALS).

De resultaten van de proef zijn hier gepubliceerd in The New England Journal of Medicine

Een persbericht schetste de belangrijkste bevindingen van de publicatie als volgt:

  • Patiënten behielden langer hun functie op AMX0035 versus placebo; de studie bereikte het primaire resultaat van een verschil op de Revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R)
  • AMX0035 is de eerste onderzoekstherapie die statistisch significant voordeel aantoont op deze vooraf gespecificeerde primaire uitkomst bij mensen met ALS sinds goedgekeurde therapie edaravone
  • AMX0035 toonde numerieke voordelen op secundaire uitkomsten, waaronder metingen van spierkracht, ademhaling en ziekenhuisopnames
  • AMX0035 werd over het algemeen goed verdragen met vergelijkbare percentages van bijwerkingen die werden geregistreerd in de AMX0035- en placebogroepen

De publicatie geeft verder aan dat de effecten werden waargenomen als aanvulling op de effecten van het gebruik van riluzol en edaravon, hoewel een beter begrip van deze observatie met toegevoegde waarde baat zal hebben bij verder onderzoek. Hoewel de behandeling als redelijk veilig en verdraagbaar werd beschouwd, schetst de publicatie ook dat vroege gastro-intestinale bijwerkingen opmerkelijk waren en bij toekomstig gebruik moeten worden gecontroleerd.

Een academisch redactioneel commentaar dat commentaar geeft op het proces is hier ook beschikbaar. Het schetst een voorzichtige benadering voor het interpreteren van de gegevens, terwijl de afweging wordt gemaakt dat deze resultaten inderdaad veelbelovend zijn. De hoofdpunten van de redactie zijn als volgt:

  • Goed ontworpen, multi-center studie met “verleidelijke voorlopige gegevens”
  • De studie was verrijkt voor personen met een sneller progressieve ziekte, wat interpretatie moeilijk maakte voor de bredere populatie van mensen die leven met ALS/MND
  • Secundaire uitkomstmaten waren niet overtuigend afgestemd op het effect op ALSFRS-R
  • Aanbeveling om door te gaan naar een bevestigende fase 3-studie met ruimere geschiktheidscriteria

Alle deelnemers aan de studie (actief medicijn en placebo) kregen ook de mogelijkheid om zich in te schrijven voor een open-label extensie waar ze AMX0035 zouden krijgen. Gegevens van deze uitbreidingsstudie werden in oktober 2020 gepubliceerd in het tijdschrift Muscle & Nerve en toonden aan dat personen die aanvankelijk met AMX0035 werden behandeld, gemiddeld 6,5 maanden langer leefden dan degenen die oorspronkelijk placebo kregen. Deze overlevingsstudie versterkt de algemene gegevens. Het is op dit moment echter niet bekend hoe de aanvullende overlevingsgegevens van invloed zullen zijn op de volgende stappen voor Amylyx of de consensus van deskundigen over de vraag of een bevestigend klinisch onderzoek gerechtvaardigd is.

Op 9 maart 2021 heeft Amylyx een verklaring uitgegeven waarin wordt aangegeven dat zij voornemens is om een ​​aanvraag in te dienen bij Health Canada voor goedkeuring door de regelgevende instanties en om opties voor vroege toegang te onderzoeken in samenwerking met het Canadian ALS Research Network (CALS). Op 14 juni 2021 maakte Amylyx bekend dat ze zich hadden ingediend bij Health Canada. Plannen voor andere regio’s zijn nog niet gecommuniceerd, maar de SAC zal dit document dienovereenkomstig bijwerken, zodra de informatie beschikbaar is.

Op 14 april 2021 heeft Amylyx een wereldwijde update van de regelgeving uitgebracht waarin het voornemen wordt onthuld om tegen eind 2021 een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen voor AMX0035 in te dienen bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Om te voldoen aan een verzoek van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor aanvullende placebogecontroleerde gegevens, zal Amylyx in het derde kwartaal van 2021 een klinische fase 3-studie starten in Europa en de Verenigde Staten. Amylyx kondigde ook het voornemen aan om de beste weg voorwaarts voor AMX0035 te bespreken met andere regelgevende instanties over de hele wereld, met verdere informatie die moet worden verstrekt wanneer het is beschikbaar.

Op 12 mei 2021 kondigde Amylyx een aanstaande 48 weken durende, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3 klinische studie aan, PHOENIX genaamd. Verwacht wordt dat 600 deelnemers op 55 locaties zullen deelnemen aan de eerste samenwerking tussen TRIALS (Europa) en NEALS (VS). De primaire uitkomstmaat is een gezamenlijke beoordeling van de ALSFRS-R-score en overleving, ook bekend als de Combined Assessment of Function and Survival (CAFS). Secundaire uitkomstmaten omvatten langzame vitale capaciteit gemeten zowel in de kliniek als op afstand, evenals door de patiënt gerapporteerde resultaten en andere. Op 4 november 2021 kondigde Amylyx de eerste deelnemers aan die gedoseerd waren in de PHOENIX-studie.

Op 2 november 2021 kondigde Amylyx aan dat het een New Drug Application (NDA) had ingediend bij de FDA voor AMX0035 en op 29 december werd aangekondigd dat het was geaccepteerd voor prioriteitsbeoordeling. Op 4 januari 2022 werd bekend dat Amylyx een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen had ingediend bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).

Extra informatie

  1. TUDCA klinische proef

Een van de verbindingen in AMX0035, TUDCA, bevindt zich ook in een fase 3-klinische proef alleen met 440 deelnemers op 9 locaties in Europa, ondersteund door het TRICALS-initiatief. In deze proef zal TUDCA gedurende 18 maanden worden getest met tweemaal daags orale dosering. Een kleine Italiaanse fase 2-studie die suggereerde dat TUDCA de ziekteprogressie over 54 weken positief kan beïnvloeden, werd hier in 2016 gepubliceerd.

  1. Klinische studie met natriumfenylbutyraat

Natriumfenylbutyraat werd geëvalueerd in een kleine klinische proef door het NEALS-consortium en hier gepubliceerd in 2009. Het werd als veilig en verdraagbaar beschouwd, maar was niet ontworpen om een ​​effect op ziekteprogressie vast te stellen.

Beide verbindingen hebben enig succes aangetoond bij het wijzigen van het ziekteverloop in preklinische diermodellen.

Voorzorgsmaatregelen bij zelfbehandeling

 Natriumfenylbutyraat is in sommige landen op recept verkrijgbaar en is goedgekeurd voor de behandeling van stoornissen in de ureumcyclus. TUDCA is algemeen verkrijgbaar zonder recept in vele vormen en als onderdeel van verschillende supplementen. Het is niet bekend of het afzonderlijk nemen van deze middelen hetzelfde effect heeft als AMX0035, of dat het de combinatie is die het effect versterkt. Bovendien is het niet bekend wat de zuiverheid of het actieve bestanddeelniveau zal zijn van vrij verkrijgbare TUDCA- en natriumfenylbutyraatbronnen.

Aanbeveling

De SAC beveelt de Alliantie aan om dit te communiceren als een veelbelovende reeks resultaten die door vakgenoten worden beoordeeld en bereikt in een goed ontworpen klinische proef, maar ook dat er nog veel moet worden geleerd over het effect van AMX0035 bij ALS/MND. De auteurs van het onderzoek benadrukken dat deze bevindingen moeten worden bevestigd in “langere en grotere onderzoeken” en de SAC moedigt een benadering aan die kritische wetenschappelijke nauwkeurigheid in evenwicht brengt met empathie voor de dringende behoefte aan veilige en effectieve therapieën voor mensen die leven met ALS/MD.

De SAC moedigt elke lidorganisatie aan om rechtstreeks contact op te nemen met het bedrijf om te informeren of er plannen zijn voor hun land of regio. De SAC zal de Alliantie op de hoogte blijven houden van alle informatie die bekend wordt over de volgende stappen voor Amylyx.

Met betrekking tot zelfbehandelingsregimes moedigt de SAC individuen sterk aan om met hun ALS-arts te praten alvorens te overwegen. Deze veelbelovende resultaten hebben alleen betrekking op samengestelde PB en TUDCA in de concentraties en zuiverheid die zijn getest in AMX0035.

Bekijk hier de originele publicatie Amylyx – AMX0035 van de Alliance in het Engels.

Draag bij aan een oplossing tegen ALS

Meld je nu gratis aan als lid